De ziekte van NP-C kan zich op heel verschillende leeftijden en met heel verschillende klachten voor het eerst presenteren. De belangrijkste kenmerken van de ziekte zijn: lever- en miltvergroting (vooral bij pasgeborenen), progressieve neurologische klachten (vooral op de kinderleeftijd) en psychiatrische klachten (vooral op oudere leeftijd). Sommige patiënten overlijden binnen een jaar na het ontstaan van de eerste verschijnselen, terwijl bij andere patiënten de ziekte heel langzaam (in jaren tijd) verergert. Wel is het zo dat de ziekte altijd in de loop van de tijd erger wordt.

De neurologische verschijnselen van NP-C zijn zeer divers en kunnen optreden bij zuigelingen van slechts een paar maanden tot oudere volwassenen. Doorgaans treden de verschijnselen van NP-C voor het eerst op in de tweede helft van de kinderleeftijd. Vaak voorkomende verschijnselen zijn onder meer:

  • niet snel de ogen willekeurig naar boven en beneden kunnen bewegen (supranucleaire verticale blikparese) - dit is een belangrijk kenmerk van NP-C
  • plotselinge spierzwakte, die dikwijls leidt tot ineenzakken tijdens momenten van hevige emotie, doorgaans lachen (gelastische kataplexie)
  • slikproblemen (dysfagie)
  • slordige, onregelmatige spraak (dysartrie)
  • onwillekeurige, langdurige spiercontracties (dystonie)
  • gebrek aan spierbeheersing (ataxie)
  • epileptische aanvallen
  • steeds verdere achteruitgang van de verstandelijke vermogens (cognitieve disfunctie) die leidt tot dementie

Kinderen met NP-C kunnen onhandig overkomen en vaak vallen. Door de toenemende lichamelijke en verstandelijke invaliditeit en de problemen met communiceren presteren deze kinderen vaker slecht op school. Daarnaast kunnen er klachten zijn over het gedrag. Verschijnselen bij zeer jonge kinderen zijn moeilijk waar te nemen. Bij de meeste zuigelingen is sprake van ernstige leverbeschadiging en sommigen hebben ademhalingsproblemen. Volwassenen hebben vaak last van verstandelijke achteruitgang en problemen met oogbewegingen.